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Jul 09, 2023Jul 09, 2023

Engenharia Biomédica da Natureza (2023)Cite este artigo

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O estudo da fisiologia cardíaca é dificultado por diferenças fisiológicas entre humanos e modelos de pequenos animais. Aqui relatamos a geração de organoides cardíacos humanos vascularizados, multicâmaras e auto-ritmados, formados sob estresse anisotrópico e sua aplicabilidade ao estudo da arritmia cardíaca. Sensores embutidos nos organoides cardíacos permitiram a medição simultânea da captação de oxigênio, potenciais de campo extracelular e contração cardíaca em resoluções superiores a 10 Hz. Este sistema microfisiológico revelou ciclos respiratórios cardíacos de 1 Hz que estão acoplados à atividade elétrica e não à atividade mecânica dos cardiomiócitos. Este acoplamento eletro-mitocondrial foi impulsionado por oscilações de cálcio mitocondriais que conduzem os ciclos respiratórios. A inibição farmacêutica ou genética deste acoplamento resulta em comportamento arritmogénico. Mostramos que o quimioterápico mitoxantrona induz arritmia através da interrupção dessa via, processo que pode ser parcialmente revertido pela coadministração de metformina. Nossos sistemas cardíacos microfisiológicos podem facilitar ainda mais o estudo da dinâmica mitocondrial dos ritmos cardíacos e avançar na nossa compreensão da fisiologia cardíaca humana.

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Os dados de sequenciamento estão disponíveis no NCBI GEO, sob o número de acesso GSE234907. Os dados para os números são fornecidos com este documento. Todos os dados que apoiam os resultados deste estudo estão disponíveis no artigo e em suas Informações Suplementares. Os dados de origem são fornecidos com este artigo.

O software de análise personalizado está disponível em https://github.com/mohammadghosheh95/Heart-on-a-Chip.

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 0.05). Treatment with 25 μM of Nav channel inhibitor Tetrodotoxin (TTX) resulted in a complete loss of field potential generation, the coupled mechanical contraction (n = 3, p < 0.001), and a concurrent loss of oxygen oscillations (n = 3, p < 0.001). Middle represents mean of 3 biological repeats for each line; error bars,s.e.m. Significance was determined using a two-tailed nested t-test. e, Representative graph of the interstitial oxygen behaviours in ACS-1021 cardiac organoids following treatment with 25 μM of Nav channel inhibitor Tetrodotoxin (TTX). After 7 minutes of exposure to TTX, a complete loss of field potential generation occurs, coupled with decay in oxygen oscillations (n = 3). Graph was taken from Fig. 4l. Middle represents mean of 3 biological repeats for each line; error bars,s.e.m. Significance was determined using a two-tailed nested t-test./p>

 0.05). Cardiac organoid graphs were taken from Fig. 6e. Mean of 3 biological replicates; error bars,s.e.m. Significance was determined using two tailed t-test. c, Representative kinetic measurements of interstitial oxygen content and mean oxygen content analysis in porcine cardiac tissue exposed to DMSO (control), 10 μM of blebbistatin, 10 µM mitoxantrone, or 10 µM mitoxantrone, and 100 μM metformin (mitoxantrone + metformin). Analysis shows that blebbistatin does not change oscillation amplitude and oscillation frequency or mean oxygen content (n = 3, p > 0.05). Mitoxantrone-treated organoids show a decrease in oscillation amplitude and an increase in oscillation frequency, coupled with an increase in mean oxygen content (n = 3, p < 0.001). Metformin partly reverts these changes, increasing mean oxygen content by 29% (n = 3, p < 0.001). Porcine cardiac tissue graphs were taken from Fig. 8d. Mean of 3 biological replicates; error bars,s.e.m. Significance was determined using one-way ANOVA with Dunnett multiple comparison correction./p>

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